La villa fundada en 1514 es fiel reflejo de su herencia española con las plazas y museos que mantienen viva las tradiciones de tiempos coloniales. La ciudad, así mismo, presume reliquias del poderío industrial de la antigua provincia de Las Villas, siendo sede de varios poblados que se nucleaban alrededor de los centrales. Todo ello, no obstante, es solo un complemento de las maravillas naturales del territorio, con sus ríos y cauces que vislumbran a viajeros por sus aguas bellas y frescas.

Fundada en 1514 en un sitio conocido como Pueblo Viejo, a 8 kilómetros de su actual posición, en 1522 la villa se trasladó al margen noreste del Rio Yayabo en su punto más alto y cercano a su cauce, desarrollándose alrededor de la primitiva Iglesia Mayor. Su estructura urbana de plato roto, condicionada por las características naturales del sitio fundacional, constituye un reflejo fiel de urbanizaciones medievales en la cual conviven hoy edificaciones de diferentes épocas y períodos constructivos que le imprimen a su zona más antigua una singular prestancia y gran riqueza visual.

El patrimonio edificado de Santi Spíritus constituye un abanico de estilos con predominio de manifestaciones vernáculas, elementos de la arquitectura mudéjar y neoclásica, vitrales de medio punto, lucetas multicolores, grandes rejas con abigarrados diseños y aleros decorados con pintura mural que la distinguen del resto de las ciudades cubanas. La impronta del pasado siglo xx con elementos del eclecticismo, el art decó y el movimiento moderno completan la evolución histórica y arquitectónica de esta ciudad.  

El Centro Histórico de Sancti Spíritus, declarado Monumento Nacional el 10 de octubre de 1978, es un sobrio conjunto arquitectónico de impronta colonial que se resiste al tiempo y conserva casi intactas varias joyas de la arquitectura espirituana, entre las que destacan la Parroquia Mayor, una construcción religiosa colonial de estilo romano y barroco y el Puente sobre el Río Yayabo, Monumento Nacional y único de su tipo en Cuba por su estilo romano y sus cinco arcadas; que constituyen verdaderos íconos del patrimonio local.

Sancti Spíritus preserva también con celo una fuerte tradición musical, de reconocidos aportes al patrimonio musical cubano, donde sobresalen las tonadas campesinas y peculiares formas de agrupaciones musicales como los tríos y los coros de clave, de inconfundible sonoridad.